Acht Jahre lang war der Republikaner Senator für den Staat Tennessee, im Oberhaus galt er in dieser Zeit als aufstrebender Star. Als seine Amtszeit im Januar 2003 endete, erklärte er allerdings seinen Rückzug aus dem Senat. Er habe "nicht das Herz" für eine weitere Amtszeit, sagte er damals. 2007 kündigte er seine Bewerbung fürs Weiße Haus an, stieg aber ein Jahr später nach ausbleibendem Erfolg aus dem Rennen aus.
Geboren in Alabama und mit 17 Jahren bereits verheiratet, begann seine Karriere als Anwalt für die Republikaner in der Watergate-Affäre. Eher zufällig stolperte der Jurist dann ins Filmgeschäft. Der Regisseur Roger Donaldson interviewte ihn Ende der 70er zu einem Politik-Skandal in Tennessee, zu dessen Aufklärung Thompson als Ermittler beigetragen hatte. Donaldson war von dem Zwei-Meter-Mann mit der Bass-Stimme so beeindruckt, dass er ihm eine Rolle anbot: Thompson sollte sich in dem Film über die Affäre selbst spielen. Das Debüt wurde ein Erfolg. Es folgten zahlreiche Rollen in TV-Serien und in Thrillern wie "Stirb Langsam 2" oder "Jagd auf Roter Oktober". Mit großem Erfolg spielte er über Jahre zudem den kantigen, aber herzensguten New Yorker Ermittler Arthur Branch in "Law & Order".
Zwischen 1994 und 2003 vertrat Thompson seinen Heimatstaat Tennessee als Senator in Washington. Der Republikaner war für seine streng konservativen Ansichten bekannt. Als er beschloss, sich um die Präsidentschaftskandidatur der Republikaner zu bewerben, wurde er schon mit Ronald Reagan verglichen, dem anderen Hollywoodstar im Weißen Haus.
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