Krebs allein vom körpereigenen Immunsystem beseitigen zu lassen, ohne den Tumor zu behandeln, gehört zu den großen Visionen der Medizin. Die Checkpoint-Hemmung greift genau diese Vision auf. Sie entfesselt das Immunsystem und hetzt eine spezielle Klasse von Immunzellen auf den Tumor, die sogenannten T-Lymphozyten oder T-Zellen. Eine solche Therapie wirkt zwar nicht bei jedem Patienten, aber wenn sie wirkt, sind die Aussichten auf ein langfristiges Zurückdrängen des Tumors groß, selbst bei denjenigen, denen die Ärzte nur noch eine kurze Lebenserwartung bescheinigt haben. Viele Experten sind davon überzeugt, dass die Checkpoint-Hemmung bald zur vierten Säule der Krebsmedizin werden wird, neben Chirurgie, Chemotherapie und Bestrahlung.

Je mehr Patienten mit dieser neuen Therapie behandelt werden, desto deutlicher treten allerdings auch die Schattenseiten zutage. Die Entfesselung des Immunsystems hat ganz offensichtlich ihren Preis. Die körpereigene Abwehr richtet sich nicht nur gegen den Tumor, sondern auch gegen die gesunden Gewebe, Organe und Drüsen des Körpers. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Fieber, Hautausschläge, Juckreiz, Entzündungen des Darms, der Leber, der Niere, der Lunge, der Hirnanhangdrüse, der Schilddrüse und der Nebennieren.

Mit weiteren Nebenwirkungen ist zu rechnen
Die meisten Nebenwirkungen gelten angesichts der Schwere der Krebserkrankungen als vertretbar, aber es sind auch dramatische Autoimmunreaktionen bekannt geworden. Eine amerikanische Forschergruppe berichtete erst kürzlich im „New England Journal of Medicine“ von zwei Fällen einer tödlich verlaufenden Herzerkrankung, einer sogenannten Myokarditis.

Die Herzen waren von den entfesselten T-Zellen regelrecht abgestoßen worden - geradeso, als seien sie Spenderorgane gewesen. Es sind auch einige Fälle von plötzlich auftretendem Typ-1-Diabetes registriert worden, bei denen die entfesselten T-Zellen die Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zerstört haben („Diabetes Care“). Weil die Checkpoint-Hemmung ein neues Therapieprinzip ist, muss mit der Entdeckung weiterer seltener Nebenwirkungen gerechnet werden.

Blutbildungsstörungen als mögliche Nebenwirkung

Das Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn haben unlängst in dem gemeinsam herausgegebenen Bulletin zur Arzneimittelsicherheit die in Deutschland gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen veröffentlicht. Beim Paul-Ehrlich-Institut sind bis Oktober vergangenen Jahres 956 Einzelfallberichte zur Checkpoint-Hemmung eingegangen. Sie decken sich im Wesentlichen mit den bereits bekannten Nebenwirkungen.

Dem Institut in Langen sind auch neun Fälle von Myokarditis gemeldet worden. Vier endeten tödlich. Unter den deutschen Spontanmeldungen waren zudem zehn Meldungen über eine starke Verminderung aller Blutzellen oder nur der Granulozyten. Diese Symptome sind bisher noch nicht mit einer Checkpoint-Hemmung in Verbindung gebracht worden. Sie könnten bislang unbekannte Nebenwirkungen sein. Allerdings räumen die Behörden ein, dass auch andere Ursachen für diese Blutbildungsstörungen möglich sind.

Viele individuelle Heilversuche

In Deutschland sind bislang drei Checkpoint-Hemmer gegen vier Krebserkrankungen zugelassen worden. Die Zulassung erstreckt sich nur auf die fortgeschrittenen Stadien dieser Krebserkrankungen. Behandelt werden schwarzer Hautkrebs, kleinzellige Bronchialkarzinome, Nierenzellkarzinome und Hodgkin-Lymphome. Weil die Therapie bei vielen Patienten recht gut wirkt, werden auch immer mehr Krebspatienten außerhalb der genannten Zulassungen im Rahmen individueller Heilversuche behandelt. Ein Teil der ans Paul-Ehrlich-Institut gemeldeten Verdachtsfälle bezieht sich auf diesen sogenannten Off-Label-Gebrauch.

Die in Deutschland zugelassenen Checkpoint-Hemmer fallen in zwei Kategorien. Ipilimumab ist ein CTLA-4 Hemmer, Nivolumab und Pembrolizumab sind jeweils PD-1-Hemmer. Doch was ist der Unterschied zwischen diesen beiden Kategorien? T-Lymphozyten stürzen sich nicht Hals über Kopf in eine Immunreaktion. Wenn sie ein fremdes Antigen erkennen, lassen sie sich die Notwendigkeit, darauf zu reagieren, von einem zweiten Signal bestätigen. Über ein drittes Signal drosseln sie den Prozess wieder, damit jede Immunreaktion ein Ende hat.

Immunzellen attackieren den Tumor

Das Protein, das die Aktivität der T-Zellen wieder reduziert, heißt CTLA-4. Ipilimumab ist ein therapeutischer Antikörper gegen CTLA-4. Er verhindert, dass die Immunreaktion wieder abgebremst wird. Die Immunzellen bleiben länger im Rennen und attackieren den Tumor. Mit den Proteinen PD-1 und PDL-1 schützen sich die Zellen des Körpers vor Kollateralschäden.

Wenn diese beiden Proteine aufeinandertreffen, treten die T-Zellen ebenfalls auf die Bremse. Krebszellen nutzen dieses Prinzip für ihre Immuntoleranz. Sie entgehen dem Angriff des Immunsystems, indem sie PDL-1 auf ihrer Oberfläche anreichern, das dann von dem PD-1 auf den T-Lymphozyten erkannt wird. Dadurch wird das Immunsystem ausgebremst. Die therapeutischen Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab verhindern dies, indem sie an PD-1 binden.

Kombinationen sind gefährlicher, wirken aber auch besser

Weil die zugelassenen Checkpoint-Hemmer unterschiedliche Wirkmechanismen haben, können sie einzeln oder in Kombination verabreicht werden. Die Kombination wirkt besser als die Einzeltherapie, hat aber auch mehr Nebenwirkungen. In einer Phase-3-Studie mit 945 noch nicht behandelten Melanom-Patienten entwickelten 55 Prozent der Teilnehmer mit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, 36 Prozent der Patienten mussten die Kombinationstherapie deswegen abbrechen.

Mit Nivolumab entwickelten 16 Prozent der Behandelten schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, mit Ipilimumab 27 Prozent, berichtet eine internationale Forschergruppe im „New England Journal of Medicine“. Auch das Risiko für lebensbedrohliche Herzerkrankungen ist mit der Kombination größer als mit den Einzelwirkstoffen.

Auch kleine Symptome ernst nehmen

Douglas Johnson vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville und seine Kollegen haben ermittelt, dass bei einer Kombinationsbehandlung einer von 370 Patienten mit einer Myokarditis rechnen muss, bei der Behandlung mit Nivolumab allein einer von 1666 Patienten („New England Journal of Medicine“)

Bemerkenswert ist auch, dass die Autoimmunreaktionen rasch oder erst nach Wochen und Monaten auftreten können. Auffällig ist zudem, dass einige Reaktionen zunächst harmlos wirken, dann aber schnell eskalieren. Viele Ärzte fordern daher, Patienten bei einer Checkpoint-Hemmung engmaschiger als bei anderen Krebstherapien zu überwachen und selbst vermeintliche Bagatellsymptome ernst zu nehmen. Die Ärzte werden erst in ein paar Jahren sicher wissen, wie das ganze Spektrum der Nebenwirkungen bei der Checkpoint-Hemmung tatsächlich aussieht.

Tags: